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时间:2020-09-12  来源:车间净化工程|蔯hen肪换导鋦洁净手术shi|洁净实验shi-济nan金贝娱乐下载净化工程有限公司  liu览次数: 9 次
文章简介:洁净shi及xiang关受控环境的专襠ao舛li 在2010年2月12日卫生bu发布新版GMP并宣布3 月1 日起施xing之前,我guo医药衳ing导捌渲鞴躡u门,也许并bu在意由中华人民共和guo质量监督检验检疫总ju和中guoguo家标zhun化管理委yuan

2010年2月12日卫生bu发布新版GMP并宣布3 月1 日起施xing之前,我guo医药衳ing导捌渲鞴躡u门,也许并bu在意由中华人民共和guo质量监督检验检疫总ju和中guoguo家标zhun化管理委詁ei嵊谕? 月14 日联合发布的,一个同样与医药衳ing得躴iexiang关的guo家标zhun,它就是“GB/T25915(2010)洁净shi及xiang关受控环境”,一套 10 jian祅an盗術uo家标zhun。guo标“GB/T25915(2010)洁净shi及xiang关受控环境”shi用fan译法,等同采用guo际标zhun“ISO14644洁净shi及xiang关受控环境”;它的di 4 bufen G B /T2 591 5. 4(201 0)-设计、建造、启dong等同于 ISO14644.4(2004),是一份shi用于我guo航空航tian、微dian子、制药、医疗器械、医疗卫生等衳ing挡泛凸ひzhao形廴疚锟刂频膅uo家标zhun。我guo新版 GMP(2010)等xiao采用欧盟 GMP謌ai希?009);guo标 GB/T25915(2010)等同采用guo际标zhun ISO14644(2004)。新版GMP 和GB/T25915 这两份guo家法规和guo家标zhun,,都zhun确传di了当今guo际制药衳ing礵ui药品环境污染控制的要求。以无菌药品环境空气洁净度为例,欧盟(EU)、shi界卫生zu织(WHO)采用 ABCD模shi,美guo(FDA)和guo际标zhun化zu织(ISO延续 FS209 标zhun采用 ACD 模shi(表 1)延续 FS209 标zhun采用 ACD 模shi(表 1)

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关于这两zhongkansibu同的模shi,欧盟 GMP 謌ai希?009)引言中觴ing欢文腿藊un味的表述:“ben謌ai衔抟鈉heng为任he新概念或新技术发展的障碍,如果通过验证并证明suo用方法能达dao至少与ben謌ai蟬uo述方法等价的质量保证水平,也应yu以认同(TheGuide is not intended to place any restraint upon thedevelopment of any new concepts or new technologieswhich have been validated and which provide a level of Quality Assurance at least equivalent to those set out in this Guide)”。同时,它huai明确表达“药苀an嗄昀窗?nbsp;GMP 要求,没有执xing ISO 的标zhun。企业可zixing决ding采用ISO标zhunzuo为实施制药领域质量体xi的一zhong手段(The manufacture of medicinal products has for many years taken place in accordance withguidelines for GMP and the manufacture of medicinalproducts is not implement by ISO standards. Harmo-nized standards as adopted by the ISO may be used atindustry’s discretion as a tool for implementing a quality system in the pharmaceutical sector)”。    

同样,FDA 的謌ai衔膉ian也有类sina容的表述,足jian这两zhong模shi在guo际制药衳ing档幕ト虾凸踩荨E访薌MP謌ai嫌隝SO14644.4 在控制方法蓌i牟钜欤u说明它们在控制水平蓌i牟罹唷uo际制药企业在实施时可zixing选用,无须厚此薄彼,只要认真执xing都能达dao同样的质量保证水平。因此,美guo制药企业产品无需按欧盟的ABCD模shi方可jin入欧盟guo家;同样欧盟制药企业产品也没有必要gaichengFDA 的ACD 模shi才能jin入美guoshi场。可是,当这两xiangguo际标zhun演变cheng我guo的法规和标zhun时,我guo的制药企业就没有这么xing运。因为我guo新版GMP在等xiao采用欧盟GMP謌ai鲜保瑂han除了欧盟GMP謌aixi恼舛巍疤崾尽薄P掳?nbsp;GMP 发布前,我guo以wang GMP中无菌药品环境的空气洁净度标zhunjiben采用ACD 模shi。keguan上,我guoli版 GMP na容和企业执xing力度都与guo約hi蟠嬖谝籨ing差距,追其yuan因cuo综复杂,我guo无论在认zhi理念、综合guo力、技术水平等方面都无法与guo外发达guo家xiang比,即shi照搬照套guo外 GMP,也bu能起dao立竿jian影的xiao果。如果新版 GMP 能根据guo情吸纳欧盟 GMP 謌aixi目砣荩蠖嗍笠悼稍趛uan有jichu上jinxing填平补齐的gai造,er无需如今伤筋dong骨shi的重建。这无论duiguo家huai是dui企业,都是值得深si的大事。

新版 GMP 是强制执xing的guo家xing政法规,是制药企业认证检查的唯一标zhun,得budao认证证书,企业必须关停并zhuan;erB/T25915 是guo家推荐标zhun,又无xiang应检查颁证手段,zi然无法与新版GMPxiang提并论。出现如此问题,并bu说明这两xiang标zhun的水平差距,er是guo家xing政制度、权力蓌i氖Ш猓枰烧泄豣u门采取措施yu以弥合修补。GB/T 25915.4(2010)-设计、建造、启dong,即 ISO14644.4 的fu录 B,提出了无菌产品在keli物和微生物受控的洁净区na无菌灌装线上灌装的空气洁净度等级要求(表 2 )。

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表2中值得我们注意的 ,一是空气洁净度等级的占有状tai应在设计前由业主和设计人yuan事先shangyi萬anāU馐?nbsp;ISO14644 xi列标zhun在dingyi“dongtai”、“静tai”时的襤uai嶂髡牛蛭髦zhong加米磘ai都有它的shi用价值,bu能简单地以shi用hezhong“占用状tai”来评判标zhun的孰高孰低。受无菌药品灌装线上人yuan操zuo、设备衴ue堋⒃藊ing等因su影xiang,单xiang流zhao下的空气洁净度wangwang难以测zhun,为确保测试状tai的稳ding性和判断结果的可比性,日benba测试要求yuan则上ding为“静tai”,也有guo家规dingdongtai检测fanweibu包括操zuo点或发尘点60 cm襶ue诘那颉N颐莃u能单ping这些规ding就此认ding这些guo家GMP 要求比欧盟GMP 低;二是强调单xiang流风速要由ju体应用因su决ding,给出的fanwei是大于 0.2 m/s,因为受保护dui象要求的bu同、操zuo状tai(人yuan、设备、工艺、温度等)的差异,风速可在大于 0.2 m/s 的前提下调节,erbu是一律“0.36 m/s~0.54 m/s”。根据 GB/T 25915.3 单xiang流zhao风速测点一般ding在过聅i鞒龇缑?50 mm~300mm 处。新版 GMP 要求的单xiang流风速是zhi工zuo区,它与出风口的距离至少为2 m~2.5 m,通常工zuo区风速为单xiang流zhao出口风速的 60%~65%,因此出风口风速将詃ui洞笥冱st1:chmetcnv w:st="on" tcsc="0" numbertype="1" negative="False" hasspace="False" sourcevalue="0.36" unitname="m">0.36m/s- 0.54m/s才能man足工zuo区需要;三是为确保操zuo人yuanbu受特殊药品危险性的影xiang,也为彻底排除操zuo人yuandui无菌灌装环境的干扰,建yi采用隔离方shi,如“干预受限(限制jin入)的屏障xi统(Restrictive Access BarrierS y s t e m ,简chen R A B S )”

GB/T25915.4(2010)有着与新版 GMP 同样的控制理念,都为了觴ingЭ刂埔┢坊肪车奈廴尽M?nbsp;1 是 GB/T25915.2010)的cengshi污染控制概念。工艺核心区(与环境发生交互zuo用的工艺位置)suo在的区域为洁净区,是洁净shi中受控zui褁i腷ufen,空气洁净度等级为单xiang流100 级(即ISO 5 级,欧盟 A 级)。出于经济、技术和运xing等方面的yuan因,要尽量减小zui高洁净度区域的fanwei。洁净区通常采用密闭shi(如 RABS),或由洁净度絰i偷耐鈈u区域-洁净shi(1 万级,即 ISO7 级)包wei。xianglin区域间的人流、物流jin入工艺核心区时,会增加传播污染的风险,因此应特bie注意人流和物流的布ju蟜u谟牍芾恚饩褪莄engshi污染控制的jiben概念。

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与 GB/T25915.4(2010)bu同的蕅ie掳鍳MP将包wei洁净区的外bu区域(洁净shi)的空气洁净度等级设ding为B级,suo谓B级是静tai控制时xiang同于A 级(单xiang流 100 级)的静tai,dongtai控制时xiang同于 C 级(1 万级)的静tai。GB/T 25915.4(2010)和新版 GMP 都认为无菌灌装线外bu区域(洁净shi)空气洁净度等级应低于工艺核心区(洁净区),至于低多少,是1 万级huai是B 级?这是縮hang教值难跷侍猓琤u应cheng为判ding标zhun高低的fen界线。guona外实jian证明,背jing设置为1 万级或B 级,都能保护无菌药品的环境,我们应从fen析影xiang无菌灌装线的环境因su着手,xunzhao控制污染源的途jing,才能zuizhong确保无菌环境。

从人们开shi統ou懿⒂τ媒嗑患际跏ben头⑾郑耸墙嗑籹hizui大的污染詂huR晕i和微生物为污染物控制dui象的制药,大量测试数据和实jian告诫我们,人yuan(、检验、管理、维修)因su无时无刻bu在干扰药品。图2 显示人yuan在单xiang流下操zuo导致气流li子污染。此刻,保护性的单xiang流变cheng污染物的载体,直接影xiangbei保护的产品。此时气流速度yue大,则污染程度yue大。图3 为冻干剂装料时,单xiang流zhao下垂直和水平气流xiang互冲tu,

形cheng紊流,紊流气流会在较长时间里产生悬浮污染。

bu言eryu,人是无菌灌装过程中影xiangzui大的环境因su。为此,实现无菌灌装环境控制的技术要点是:(1)将人yuan从无菌环境隔离,从根ben上排除人的干扰;(2)采取jubu隔离无菌环境 (如R A B S 等);(3 )即便如此仍需限制人yuandui无菌产品的干预;(4)运xing中burang人yuanjin入无菌环境。bu解决人dui无菌环境干扰问题,大fu度提高无菌药品线外bu区域空气洁净度等级,xiao果也bu会明显。

必须强调,医药工程设计中空气净化措施只是控制洁净shi微生物的手段之一,这些措施只能控制通过空气途jing传播的微生物污染,秠uan砻鎑ui象微生物的生物污染以及化学污萰ing嘉弈芪Γ┢穝hi用的设备、设施、容器ju、物料、包装材義i葄hanfu的微生物、化学品,以及、管理人yuan携带的微生物,只有采用清场、清蟘hu⑾尽ie菌等措施,任he级bie的净化空调都无法替代。

jin年来guo外dui空气净化的滤菌xiao果提出謘hi伞J荼砻?nbsp;1 tai 1 m2高xiao过聅i鳎?nbsp;0.45 m/s 流速下 1 h 可能lou过去祅an妇?nbsp;1620 cfu,8 h 就高达12960 cfu。在shi合微生物生长的环境下,它们huai会以几he级数疯长。仅采用高xiao过聅i饔煳蘧肪痴娴陌踩煽柯穑靠掌嗑患际醯暮诵氖枪si际酰u包括消毒蒪en涂刂苹廴尽P掳鍳MPduidongtai环境空气无菌苀enshi筇岢隽搜细竦目刂苲hi标,,然er,单纯的传统空气洁净技术与管理难以实现dongtaiA级要求。guo外关于空气无菌净化技术的新发展,为我们实现dongtaiA 级环境提供了新si路,如管道紫外蒪en际酢⒐鈉ui化离子蒪en际酢⒌臀碌壤胱蛹际跻约皕hongzhong物理簍uЦ春仙ben际醯龋琤u但可觴ing眒ie空气中的微生物,man足dongtaiA级微生物控制zhi标,提升制药企业药品环境的无菌水平,er且秠uan砻嫖⑸锖tu廴就苋〉胢an意的xiao果。如果制药企业的 GMP gai造,bu在空气无菌净化技术上采取措施,继续走传统空气洁

净技术lao路,将会大大浪fei洁净shi建设fei用和运xingcheng ben 。

guo标 GB/T 25915.4(2010)的na容包括规划和设计、建造和启dong、检测和验收、文jian等方面要求,涵盖工程建设的全过程,dui我guo医药衳ing涤任匾R┢肥凳?nbsp;GMP 是一xiangxi统工程,为药品提供符合 GMP 要求的厂房设施是企业实施G M P 祅an染鎏鮦ian。因此,医药工程xiang目必须按GMP 要求实施规fan管理,才能为企业实施 GMP提供可靠保障。jin年来guo外针dui医药工程xiang目的规fan化管理,一xiang新的管理规fan― ― GEP已在一些发达

guo家悄然蝧hi馈EP(医药工程质量管理规fan)是Good Engineering Practice 的缩写,是与GMPpei套的药品管理文jian。它的zong旨是“将已确立的工程设计方案和标zhun应用于xiang目的整个生命周qi中,提供合shichengben的解决方案”。我guo至今尚无这方面的规fan,工程xiang膋an蠖嘤善笠祊ing经验zixing管理,主要依据是各类xiang关的guo家标zhun,缺乏xi统性、协调性。

guo标 GB/T 25915.4(2010)的发布,为工程xiang目规划、设计、施工、试车、检测、验收等环节的规fan化管理填补了空bai,guo标suofu的大量资料性fu录,如“设施的验收”、“设施的布ju”、“建造和材料”、“洁净shi的环境控制”、“待需方/ 用hu与供方/ 设计方shangding的补chong技术要求”等,为xiang目的工程设计、采gou供应、施工安装、试车验收、工程jin度、技术质量、安全环保、譻hi鹪藌uo、bu门协调等提供了详尽的规fan要求,制药企业应zi觉以guo标GB/T 25915为zhunsheng,并据此制订医药工程xiang目的GEP,确保工程xiang目符合 GMP 要求。

guo标GB/T 25915xi列标zhun反映了当今guo际“洁净shi及xiang关受控环境 ”的新概念、新si路和新方法,是zhi导我guo各xing各襠ao嗑患际醯墓鎓an性文jian,必将cheng为我guo洁净技术蓬勃发展的新起点。

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